Guía docente de Terapias Selectivas Frente a Dianas Moleculares (MB3/56/2/11)

-Dianas moleculares implicados en el desarrollo de diversas enfermedades: rutas metabólicas, sistemas de regulación e implicaciones biológicas.

-Técnicas  pioneras  en  el  diseño  y  determinación  de  la  eficacia  de  nuevos  fármacos  dirigidos  frente  a determinadas  dianas  moleculares:  desarrollo  del  fármaco,  interés  comercial,  estudios  preclínicos  e  hitos necesarios para llegar a ensayo clínico.

-Fármacos selectivos usados actualmente en la práctica clínica hospitalaria: ejemplos concretos y experiencia médica.

-Fármacos selectivos que actualmente están en ensayo clínico: ejemplos concretos y experiencia médica.

-Terapias biológicas: como y cuando se aplican en diversas patologías y consecuencias clínicas.

El alumno sabrá/comprenderá:

- Conocimientos avanzados sobre la importancia que tienen en diversas patologías las Terapias selectivas frente a dianas moleculares. Conocerán y comprenderán las diversas rutas de señalización molecular implicadas en diferentes procesos biológicos, y la importancia que su desregulación tiene en la etiología de varias enfermedades y en la aparición de nuevas terapias. Además, conocerán cuales son las Terapias selectivas que se usan actualmente en la práctica hospitalaria, y los beneficios clínicos que están aportando.

El alumno será capaz de:

- Hacer un análisis crítico de cuales serán las terapias selectivas que se podrán aplicar en el futuro, cuales son los problemas que pueden presentar, y proponer soluciones para solventar dichos problemas

Bloque 1

1.- La Química Farmacéutica como Ciencia Clave en el Desarrollo de Fármacos.

2.- La evolución desde el 5-Fluorouracilo hasta Derivados de Purina con Potente actividad Anti-Tumoral.

3.- La Colina Quinasa como Diana Anti-Tumoral: Ejemplo de un Diseño Racional para su Inhibición.

4.- El Sugerente Mundo de la Investigación Químico-Farmacéutica: Desarrollo de Fármacos Anti-Tumorales y

Leishmanicidas

Bloque 2

1- Terapias dirigidas en oncología, fármacos en uso clínico y fármacos en ensayo clínico: Antiangiogénicos

Tratamientos anti-HER: anti-EGFR (HER1) y anti HER2

Inhibidores Tirosin Kinasa (TKi)

TKI Multidiana con efecto antiangiogénico

Inhibidores m-TOR

Inmunoterapia dirigida: Anticuerpos anti CTL-4, Anti PD-1 y anti PDL1

Inhibidores BRAF mutacion V600E Anti MEK1/MEK2

Nanotecnología

Bloque 3

1-Dianas moleculares implicados en el desarrollo de diversas enfermedades: rutas metabólicas, sistemas de regulación e implicaciones biológicas.

1.1-Diseño de estrategias para la búsqueda de nuevos fármacos antitumorales

1.2-Dianas moleculares en enfermedades neurodegenerativas: Diseño de estrategias para la búsqueda de nuevos fármacos

1.3-Dianas terapéuticas en otras enfermedades

2-  Técnicas pioneras en el diseño y determinación de la eficacia de nuevos fármacos dirigidos frente a determinadas dianas moleculares: desarrollo del fármaco, interés comercial, estudios preclínicos e hitos necesarios para llegar a ensayo clínico.

2.1- Técnicas en el desarrollo de un fármaco.  “El camino de molécula a head"

2.2-  Seguridad farmacológica, desarrollo de un fármaco. " El camino de head a fármaco"

Bloque 4

1-El sistema inmune como arma para luchar contra el cáncer

1.1-Sistema inmune y cáncer: bases de una relación conocida y demostrada

1.2-Mecanismos de escape frente al sistema inmune

1.3-Inmunoterapia antitumoral: posibilidades

1.4-Modelos preclínicos de cáncer para el estudio de tratamientos de inmunoterapia

1.5-Inmunoterapia antitumoral: aplicabilidad

                 Tratamientos aplicados en la clínica a pacientes

                 Anticuerpos monoclonales

                 Tratamientos actuales en fase de ensayos clínicos

2-Futuro de la inmunoterapia

2.1- “Immunocheckpoints”

2.2- “Immunodormancy”: Una nueva etapa para combatir el cáncer

Bloque 1

1.   (Q)SAR Studies to Design New Human Choline Kinase Inhibitors as Antiproliferative Drugs.  J. M. Campos, R. M. Sánchez-Martín, A. Conejo-García, A. Entrena, M. A. Gallo, A. Espinosa. Curr. Med. Chem. 2006, 13, 1231-1248.

2.   QSAR-derived choline kinase inhibitors: How rational can antiproliferative drug design be? J. Campos, M. C. Núñez, A. Conejo-García, R. M. Sánchez-Martín, R. Hernández-Alcoceba, A. Rodríguez- González, J. C. Lacal, M. A. Gallo, A. Espinosa. Curr. Med. Chem. 2003, 10, 1095-1112.

3.   La inhibición del enzima colina quinasa como una nueva terapia anti-proliferativa, in “Avances en oncología básica y aplicada”. J. Campos, M. C. Núñez, Juan J. Díaz, Miguel A. Gallo, Antonio Espinosa. Universidad de Granada, 561-582, 2006, ISBN: 84-338-3907-1.

4.   "Benzo-fused seven- and six-membered derivatives linked to pyrimidines or purines induce apoptosis of human metastatic breast cancer MCF-7 cells in vitro" in  “Breast Cancer- Current and Alternative Therapeutic Modalities". (Editors: Esra Gunduz and Mehmet Gunduz). Joaquín M. Campos, María C. Núñez, Ana Conejo-García, Olga Cruz-López. InTech. Open Access Publisher. ISBN: 978-953-307-776-5, 2011.

5.   Design, Synthesis and Anticancer Activity against the MCF-7 Cell Line of Benzo-Fused 1,4-Dihetero Seven-  and  Six-Membered Tethered Pyrimidines and  Purines.  M.  C.  Núñez, M.  Díaz-Gavilán, A. Conejo-García, O. Cruz-López, M. A. Gallo, A. Espinosa, J. M. Campos. Curr. Med. Chem. 2008, 15,2614-2631.

6.- Olga Cruz-López, María C. Núñez, Ana Conejo-García, María Kimatrai, Joaquín M. Campos. Syntheses of   2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxins  and   Bioisosteres   as   Structural   Motifs   for   Biologically   Active Compounds. Curr. Org. Chem. 2011, 15, 869-887.

7.- Olga Cruz-López, Ana Conejo-García, María C. Núñez, María Kimatrai, M. Eugenia García-Rubiño, Fátima Morales, Verónica Gómez-Pérez, Joaquín  M.  Campos. Novel  Substituted Quinazolines for Potent EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors. Curr. Med. Chem. 2011, 18, 943-963.

8.- M. C. Núñez, M. E. García-Rubiño, A. Conejo-García, O. Cruz-López, M. Kimatrai, M. A. Gallo, A Curr. Med. Chem. 2009, 16, 2064-2074.

Bloque 2

1.  Syed  YY,  McKeage  K  .  Aflibercept:  A  Review  in  Metastatic  Colorectal  Cancer.  Drugs.  2015 Aug;75(12):1435-45

2.  Kümler I1, Tuxen MK, Nielsen DL. A systematic review of dual targeting in HER2-positive breast cancer. Cancer Treat Rev. 2014 Mar;40(2):259-70.

3.  Feng QY, Wei Y, Chen JW, Chang WJ, Ye LC, Zhu DX, Xu JM. Anti-EGFR and anti-VEGF agents: important  targeted  therapies  of  colorectal  liver  metastases.  World  J  Gastroenterol.  2014  Apr 21;20(15):4263-75

4.  Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, Kiani A, Vehling-Kaiser U, Al-Batran SE, Heintges T, Lerchenmüller C, Kahl C, Seipelt G, Kullmann F, Stauch M, Scheithauer W, Hielscher J, Scholz M, Müller S, Link H, Niederle N, Rost A, Höffkes HG, Moehler M, Lindig RU, Modest DP, Rossius L, Kirchner T, Jung A, Stintzing S.. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial.Lancet Oncol. 2014 Sep;15(10):1065-75

5.  Sotelo MJ,  García-Paredes B,  Aguado C,  Sastre J,  Díaz-Rubio E.  Role of  cetuximab in  first-line treatment of metastatic colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2014 Apr 21;20(15):4208-19.

6.  Schwartzberg LS, Rivera F, Karthaus M, Fasola G, Canon JL, Hecht JR, Yu H, Oliner KS, Go WY. PEAK: a randomized, multicenter phase II study of panitumumab plus modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mFOLFOX6) or bevacizumab plus mFOLFOX6 in patients with previously untreated, unresectable,   wild-type   KRAS   exon   2   metastatic   colorectal   cancer.J   Clin   Oncol.   2014   Jul 20;32(21):2240-7

7.  Douillard  JY,  Siena  S,  Cassidy  J,  Tabernero  J,  Burkes  R,  Barugel  M,  Humblet  Y,  Bodoky  G, Cunningham D, Jassem J, Rivera F, Kocákova I, Ruff P, Błasińska-Morawiec M, Smakal M, Canon JL, Rother M, Oliner KS, Tian Y, Xu F, Sidhu R. Final results from PRIME: randomized phase III study of panitumumab with FOLFOX4 for first-line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1346-55

8.  Motzer RJ, Barrios CH, Kim TM, Falcon S, Cosgriff T, Harker WG, Srimuninnimit V, Pittman K, Sabbatini R, Rha SY, Flaig TW, Page R, Bavbek S, Beck JT, Patel P, Cheung FY, Yadav S, Schiff EM, Wang X, Niolat  J,  Sellami  D,  Anak  O,  Knox  JJ.  Phase  II  randomized  trial  comparing  sequential  first-line everolimus and second-line sunitinib versus first-line sunitinib and second-line everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2014 Sep 1;32(25):2765-72

9.  Soria JC, Felip E, Cobo M, Lu S, Syrigos K, Lee KH, Göker E, Georgoulias V, Li W, Isla D, Guclu SZ,

10. Morabito A, Min YJ, Ardizzoni A, Gadgeel SM, Wang B, Chand VK, Goss GD; LUX-Lung 8 Investigators. Afatinib versus erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Aug

11. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Cohen RB, Jones CU, Sur RK, Raben D, Baselga J, Spencer SA, Zhu J, et al: Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol, 11:21-28.

12. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, Remenar E, Kawecki A, Rottey S, Erfan J, Zabolotnyy D, Kienzer HR, Cupissol D, et al: Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 2008, 359:1116-1127

13. Yoshino T, Komatsu Y, Yamada Y, Yamazaki K, Tsuji A, Ura T, Grothey A, Van Cutsem E, Wagner A, Cihon F, Hamada Y, Ohtsu A. Randomized phase III trial of regorafenib in metastatic colorectal cancer: analysis of the CORRECT. Japanese and non-Japanese subpopulations. Invest New Drugs. 2015 Jun;33(3):740-50.

14. Hauschild A,  Grob  JJ,  Demidov  LV,  et  al.  Dabrafenib in  BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012; 380:358

15.Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011; 364:2507.

16. Ackerman A, Klein O, McDermott DF, et al. Outcomes of patients with metastatic melanoma treated with immunotherapy prior to or after BRAF inhibitors. Cancer 2014; 120:1695

17. Larkin  J,  Del  Vecchio  M,  Ascierto  PA,  et  al.  Vemurafenib in  patients  with  BRAF(V600) mutated metastatic melanoma: an open-label, multicentre, safety study. Lancet Oncol 2014; 15:436

18. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015; 372:30.

19. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med 2014; 371:1877.

20. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600  BRAF-mutant melanoma: a  multicentre, double-blind, phase  3  randomised controlled trial. Lancet 2015; 386:444

21. Goldstein D, El-Maraghi RH, Hammel P, Heinemann V, Kunzmann V, Sastre J, Scheithauer W, Siena S, Tabernero J, Teixeira L, Tortora G, Van Laethem JL, Young R, Penenberg DN, Lu B, Romano A, Von Hoff DD.  nab-Paclitaxel plus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer: long-term survival from a phase III trial. J Natl Cancer Inst. 2015 Jan 31;107(2).

22. Hidalgo M, Plaza C, Musteanu M, Illei P, Brachmann CB, Heise C, Pierce DW, Lopez-Casas PP, Menendez C, Tabernero J, Romano A, Wei X, Lopez-Rios F, Von Hoff DD. SPARC Expression Did Not Predict Efficacy of nab-Paclitaxel Plus Gemcitabine or Gemcitabine Alone for Metastatic Pancreatic Cancer in an Exploratory Analysis of the Phase III MPACT Trial. Clin Cancer Res. 2015 Jul 13

Bloque 4

Tumor immunology and immunotherapy.

1. Rees, Robert C. Firstedition. Oxford : Oxford UniversityPress, 2014.

2. Romero I, Garrido C, Algarra I, Collado A, Garrido F, Garcia-Lora AM. Tlymphocytes restrain spontaneous metastases in permanent dormancy. Cancer Res.2014 Apr 1;74(7):1958-68.

3. Romero I, Garrido F, Garcia-Lora AM. Metastases in immune-mediateddormancy: a new opportunity for targeting cancer. Cancer Res. 2014 Dec 1;74(23):6750-7

4. Una  serie de artículos en las revistas Nature Reviews Cancer y  Nature Reviews Immunology, que abordan diferentes aspectos recientes de la inmunología tumoral e Inmunoterapia:

Tumour immunotherapy — leukocytes take up the fight

5. Gemma K. Alderton & Yvonne Bordon Nature Reviews Immunology 12, 237 (2012) An introduction to the contents of the joint Focuson Tumour immunology & immunotherapy from Nature Reviews Cancer and Nature

6. Reviews Immunology.

Immunotherapy: Combinations that work

7. Sarah Seton-Rogers. Nature Reviews Cancer 12, 231 (2012). Two papers report preclinical data in support of combining targeted cancer therapies with immune stimulation mediated by CD137 activation

Tumour immunology: A close-range dual hit for tumour immunity

8. Olive Leavy.  Nature Reviews Immunology 12, 227 (2012). Engineering tumour cells to activate both TLRs and NLRs induces effective antitumour immunity.

Tumour immunogenicity: Editorial selection demystified

9. Darren J. Burgess. Nature Reviews Cancer 12, 227 (2012). Two studies uncover details of theantigens and immune responses that are involved in the immunoediting of tumours.

Tumour immunology: Suppressing tumorigenic inflammation

10. Gemma K. Alderton Nature Reviews Cance r12, 228 (2012). A paperuncovers a RAS–RAL GEF signalling pathwayth atactivates AKT and RAL GTPases to promote survival and motility, and which is inhibited by the expression of the anti-inflammatory mediator TIPE2.

Tumour immunology: Dendritic cell switch

11. Sarah Seton-Rogers. Nature Reviews Cancer 12, 230-231 (2012). Jose Conejo-Garcia and colleagues show that dendritic cells from mice in the early stages of ovarian tumorigenesis are immunocompetent and hinder tumour progression, but  that they become immunosuppressive in advanced tumours and promote tumour progression.

T cell memory: Skin-deep memory

12. Lucy Bird Nature Reviews Immunology 12, 227 (2012) Skin-resident effecttor memory CD8+ T cells provide long- lasting immuneprotection in the skin.

The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy

13. Drew M. Pardoll. NatureReviewsCancer 12, 252-264 (2012). Immune check points refer to the plethora of inhibitory pathways that are crucial to maintaining self-tolerance. Tumour cells induce immune checkpoints to evade immunosurveillance. This Review discusses the progress in targeting immune checkpoints, the considerations for combinatorial therapy and the potential for additional immune-checkpoint targets.

Combining immunotherapy and targeted therapies in cancer treatment

14. Matthew Vanneman& Glenn Dranoff NatureReviewsCancer12, 237-251 (2012) Targeted therapies can be used to successfully treat cancer patients, but what are their mechanisms of action? This Review discusses how targeted therapies modulate the immune system and how they can be rationally combined with immunotherapies.

Targeting natural killer cells and natural killer T cells in cancer

15. Eric Vivier, SophieUgolini, Didier Blaise, Christian Chabannon& Laurent Brossay Nature Reviews Immunology 12, 239-252 (2012). In this Review article, the authors describe the mechanisms by which natural killer cells and natural killer T cells can promote tumour cell elimination. Furthermore, they discuss the new therapies that are being used to boost the antitumour properties of these cells in the clinic.

Coordinated regulation of myeloid cells by tumours

16. Dmitry I. Gabrilovich, Suzanne Ostrand-Rosenberg & Vincenzo Bronte. Nature Reviews Immunology 12, 253-268 (2012). Here, the authors discuss how the immune activities of myeloid cells, such as macrophages and dendritic cells, are affected by the immunosuppressive tumour environment. They propose that tumours can evade the immune system by promoting aberrant differentiation and function of the entire myeloid system.

Adoptive immunotherapy for cancer: harnessing the T cell response

17. Nicholas P. Restifo, Mark E. Dudley& Steven A. Rosenberg. Nature Reviews Immunology 12, 269-281 (2012). This article discusses how T cells promote antitumour immunity in patients with cancer. In certain cancer types, T cell populations that are isolated from tumours and expanded in vitro can promote cancer remission when re- infused into patients. The authors explain the pros and cons of this type of immunotherapy.

Cancer immunotherapy via dendritic cells

18. Karolina Palucka & Jacques Banchereau. Nature Reviews Cancer 12, 265-277 (2012). Dendritic cells have far-reaching and important effects on the activation of the immune response; thus, they are used to vaccinate patients with cancer to induce long-term anti-tumour immunity. This Review discusses what we know —  and  need to know  —  about dendritic cells to improve how they are used therapeutically.

Antibody therapy of cancer

19. Andrew M. Scott, Jedd D. Wolchok & Lloyd J. Old Nature Reviews Cancer 12, 278-287 (2012). The development of therapeutic antibodies requires a substantial understanding of cancer serology, protein- engineering techniques, mechanisms of action and resistance, and the interplay between the immune system and cancer cells. This Review outlines the fundamental strategies required to develop antibody therapies for cancer patients.

Unmasking the immune recognition of prostate cancer with CTLA4 blockade

20. Serena S. Kwek, Edward Cha& Lawrence Fong. Nature Reviews Cancer12, 289-297 (2012). Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4) represents a crucial immune checkpoint, the blockade of which  can  potentiate anti-tumourimmunity. This treatment in patients with advance prostate cancer may provide insights into the   targets that the immune system recognizes to drive tumour regression.

The immune contexture in human tumours: impact on clinical outcome

21. Wolf Herman Fridman, Franck Pagès, Catherine Sautès-Fridman & Jérôme Galon. Nature Reviews Cancer 12, 298-306 (2012). The infiltration of various types of immune cells is commont to most tumour microenvironments. As discussed in this Opinion article, the pattern of immune cell infiltration varies between cancer type and individual tumours of the same type, and this pattern can be used to indicate prognosis and response to therapy.

The determinants of tumour immunogenicity

22. Thomas Blankenstein, Pierre G. Coulie, Eli Gilboa & Elizabeth M. Jaffee Nature Reviews Cancer12, 307-313 (2012). Four leading tumour immunologists provide their opinions on the determinants of immunogenicity and how we might therapeutically improve tumour immunogenicity in the future.

• MD01 Lección magistral/expositiva 
• MD02 Sesiones de discusión y seminarios 
• MD03 Resolución de problemas y estudio de casos prácticos 
• MD04 Prácticas de laboratorio o clínicas 
• MD07 Búsqueda y análisis de fuentes y documentos 
• MD08 Realización de trabajos en grupo 
• MD10 Acción tutorial 

El artículo 18 de la Normativa de Evaluación y Calificación de los Estudiantes de la Universidad de Granada establece que la convocatoria ordinaria estará basada preferentemente en la evaluación continua del estudiante, excepto para quienes se les haya reconocido el derecho a la evaluación única final.

E1: Pruebas, ejercicios y problemas, resueltos en clase o individualmente a lo largo del curso con un 30% de peso sobre la calificación final.

E2: Valoración final de informes, trabajos, proyectos, etc. (individual o en grupo) con un 50% de peso sobre la calificación final.

E4: Presentación y discusión de casos prácticos. Exposiciones con un 20% de peso sobre la calificación final.

El artículo 19 de la Normativa de Evaluación y Calificación de los Estudiantes de la Universidad de Granada establece que los estudiantes que no hayan superado la asignatura en la convocatoria ordinaria dispondrán de una convocatoria extraordinaria. A ella podrán concurrir todos los estudiantes, con independencia de haber seguido o  no un proceso de  evaluación continua. De esta  forma, el  estudiante que  no haya realizado la evaluación continua tendrá la posibilidad de obtener el 100% de la calificación mediante la realización de una prueba y/o trabajo.

          Trabajo y exposición individual del mismo 100%

El artículo 8 de la Normativa de Evaluación y Calificación de los Estudiantes de la Universidad de Granada establece que podrán acogerse a la evaluación única final, el estudiante que no pueda cumplir con el método de evaluación continua por causas justificadas.

Para acogerse a la evaluación única final, el estudiante, en las dos primeras semanas de impartición de la asignatura o en las dos semanas siguientes a su matriculación si ésta se ha producido con posterioridad al inicio de  las  clases  o  por  causa sobrevenidas. Lo  solicitará, a  través del  procedimiento electrónico, a  la Coordinación del  Máster, quien dará traslado al  profesorado correspondiente, alegando y  acreditando las razones que le asisten para no poder seguir el sistema de evaluación continua.

La evaluación en tal caso consistirá en:

        Trabajo y exposición individual del mismo 100%